Francico Pizarro nació en Trujillo, no se sabe la fecha exacta pues no existe partida de bautismo. Por eso la fecha del nacimiento de Pizarro suele ponerse entre interrogaciones, 1476-?.

Era hijo natural del capitán de los tercios españoles don Gonzalo Pizarro, llamado el " El Largo o El Romano ", y de Francisca González Mateos criada de su tía Beatriz Pizarro.

Con 20 años de edad se alistó en los tercios españoles que luchaban en Italia y en 1502, tras su regreso a España, embarcó junto a fray Nicolás de Ovando, que partía como gobernador a la isla de La Española, iniciando así su relación con América.

En 1509 se incorporó al grupo de Alonso de Ojeda que se disponía a poblar en Tierra Firme y participó en la fundación de las villas de San Sebastián y de Santa María la Antigua del Darién.

En 1513 inició junto a Vasco Núñez de Balboa un largo recorrido por el istmo de Panamá, que culminó con el descubrimiento del océano Pacífico, del que tomaron posesión el 29 de septiembre.

Durante los años siguientes Francisco Pizarro intervino en diferentes expediciones que recorrieron parte de las costas y las islas del mar del Sur (denominación que recibió el océano Pacífico) en busca de oro y perlas.

En 1519 formó parte del grupo que fundó la ciudad de Panamá, recibiendo a las orillas del río Chagres las tierras que le correspondían como poblador, donde llegó a desempeñar los cargos de regidor y alcalde.

En 1524 se asoció a Diego de Almagro y Hernando de Luque para explorar las tierras situadas al sur, atraídos por las noticias sobre grandes riquezas facilitadas por la expedición de Pascual de Andagoya, que había llegado hasta un río (tal vez el San Juan, en la actual Colombia), donde recibió noticias de un reino llamado Birú.

En el primer viaje, Pizarro llegó al mismo río, que remontó, y fundó Puerto del Hambre. La falta de alimentos y los ataques de los indios le obligaron a retirarse, por lo que se instaló en Chochama, en el golfo de San Miguel (Panamá), donde recibió poco después a Diego de Almagro, que había salido en su busca.

En este punto, los dos compañeros decidieron que Almagro se trasladaría de nuevo a Panamá, para conseguir más hombres y volver a encontrarse con el fin de proseguir el viaje.

Tras su regreso, Almagro y Pizarro navegaron en un mismo barco hasta el río San Juan (Colombia), donde recibieron la noticia de la existencia de varias poblaciones en las que sus habitantes llevaban valiosos adornos de oro. Al mismo tiempo, Bartolomé Ruiz y los hombres que viajaban en el otro barco de la expedición, habían localizado en Túmbez una embarcación cargada con oro, plata y tejidos, que describieron a su regreso a San Juan. Allí les esperaba Pizarro, quien, al escuchar estos detalles, emprendió la navegación hacia San Mateo (Ecuador), lugar donde se habían realizado los contactos, y continuó hasta Tacames (Atacámez, Ecuador).

De regreso a San Mateo, Almagro volvió de nuevo a Panamá en busca de refuerzos y alimentos. Pizarro y sus hombres se trasladaron con el otro barco a una isla que denominaron del Gallo, en la que permanecieron aislados, ya que este barco volvió también a Panamá, donde un nuevo gobernador, Pedro de los Ríos, decidió poner fin a la expedición.

Al plantearse el abandono forzoso de la empresa, Pizarro quiso seguir adelante y ofreció a sus compañeros la posibilidad de continuar o regresar. El grupo formado por los que decidieron seguir recibiría después el nombre de los Trece de la fama.

La decisión fue finalmente aceptada por el gobernador, quien comunicó a Pizarro que debería estar de regreso en seis meses. En ese tiempo la expedición continuó hasta el río Santa (Perú) y a lo largo del viaje recibió importantes noticias del Imperio inca, cuyo jefe Huayna Cápac había muerto, y que en esos momentos vivía una lucha entre sus hijos Huáscar y Atahualpa por la sucesión.

En 1528 Pizarro regresó a España con numerosos presentes y la intención de presentar al emperador Carlos V (rey de España como Carlos I) las peticiones acordadas con sus compañeros, que se concretaban en la gobernación de las tierras descubiertas para él mismo, el título de adelantado para Almagro y el obispado para Luque.

El 26 de julio de 1529 la emperatriz Isabel de Portugal firmó las capitulaciones para la conquista del Perú, cuyo nombre oficial fue el de Nueva Castilla, y facultó a Pizarro a seguir descubriendo y poblando, en el plazo máximo de un año, hasta el límite de Chincha (Perú). También se le concedieron los nombramientos de gobernador, capitán general y alguacil mayor, y su propio escudo de armas, en el que ya aparecían elementos alusivos a Perú, como la representación simbólica de la ciudad de Túmbez y varias balsas peruanas.

En diciembre de 1529 llegó a Trujillo (Cáceres), donde se encontró con sus hermanastros, que le acompañaron en sus futuras conquistas.

En 1530 partió de nuevo para América y al llegar a Panamá, junto a sus socios Almagro y Luque, organizó la expedición comprometida. Francisco Pizarro partió en enero de 1531 y se estableció en Coaque (Ecuador), donde recibió los refuerzos que llevaba Sebastián de Belalcázar, quien se sumó así al grupo. A continuación llegaron a la isla de Puná (Ecuador), donde se les agregó Hernando de Soto.

Tras pasar por Túmbez y fundar en agosto de 1532 la villa de San Miguel (Perú), el 15 de noviembre la expedición entró en Cajamarca (Perú), donde estaba Atahualpa, que había apresado a su hermano Huáscar.

Tras varios intentos de los españoles por atraérselo, el inca inició una visita acompañado de una multitud de indios y, después de unos breves contactos en los que se negó a acatar el requerimiento habitual, ambos ejércitos entraron en combate, culminando la batalla con la prisión de Atahualpa. Éste, para conseguir su libertad, ofreció llenar de oro la habitación en la que se encontraba y de plata otras dos estancias, y, en secreto, mandó matar a su hermano Huáscar.

Mientras se reunía este tesoro, tres soldados españoles llegaron hasta Cuzco y regresaron con más noticias sobre sus riquezas. En Cajamarca se incorporaron Almagro y sus hombres y el 18 de junio de 1533, reunidos los dos socios, se repartieron el botín.

Desde Cajamarca Hernando Pizarro salió hacia Panamá con la parte correspondiente al quinto real (100.000 pesos de oro y 5.000 marcos de plata), que llevó personalmente a España, mientras tanto, un gran ejército se aproximó a Cajamarca para liberar a Atahualpa, y Pizarro decidió juzgarle por la muerte de sus hermanos Huáscar y Atoc y por el delito de traición.

Tras ser condenado a muerte, fue ejecutado hacia finales de julio de 1533, a la vez que su hermano Túpac Hualpa, que había prestado fidelidad a Carlos V, fue nombrado nuevo inca.

En agosto de 1533 salieron los españoles hacia Cuzco donde entraron el 15 de noviembre, pero antes de llegar el nuevo inca fue envenenado por el cacique quiteño Calcuchimac, por lo que Manco Inca Yupanqui (Manco Cápac II) ocupó su lugar.

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En marzo de 1534 tuvo lugar la fundación española de la ciudad. Mientras tanto, Francisco Pizarro había recibido el título de marqués y se habían ampliado los límites de Nueva Castilla para incluir a Cuzco, concediéndose a su socio Almagro una gobernación que recibió el nombre de Nueva Toledo y que se extendía 200 leguas hacia el sur, en el Chile actual.

El enfrentamiento entre los dos conquistadores se acentuó, ya que Almagro se resistía a abandonar el cargo de gobernador de Cuzco y tomó prisioneros a los hermanos de Pizarro, Juan y Gonzalo, liberándoles sólo tras entrevistarse con su antiguo socio.

El 8 de julio de 1538 Diego de Almagro murió tras ser apresado por Hernando Pizarro en la batalla de las Salinas, en el transcurso de las llamadas 'guerras civiles' que se iniciaron a su regreso de Chile y al reclamar de nuevo la ciudad de Cuzco como parte de su gobernación. Unos años más tarde, el 26 de junio de 1541, Francisco Pizarro fue asesinado en Lima por los partidarios de Diego de Almagro.